“吞噬記憶”的小膠質細胞 或讓記憶調控有跡可循

記憶隨時在發(fā)生，而遺忘如影隨形。海馬體是負責記憶編碼和存儲的重要腦區(qū)。記憶信息被編碼于一些神經元中，我們將之稱為記憶印跡細胞。然而，記憶究竟如何隨時間消退，一直讓人捉摸不透。

經過3年多的努力，浙江大學醫(yī)學院谷巖研究員課題組和王朗副研究員課題組首次發(fā)現，用于免疫的小膠質細胞通過清除突觸而引起記憶遺忘，并進一步發(fā)現補體信號通路參與了小膠質細胞介導的遺忘。該研究發(fā)表于國際頂級期刊《科學》上。

免疫細胞參與記憶減退

“我們在特定場景中給小鼠施加電擊刺激，使其建立對這個環(huán)境的記憶，并在35天后讓小鼠重返該場景觀察其表現。”谷巖介紹，正常小鼠會因為對環(huán)境充滿好奇而四處活動，但如果留有恐懼記憶，小鼠則會僵住不動。

研究人員通過計算單位時間內小鼠處于靜止不動的時間，衡量小鼠記憶保留情況。由于海馬體中的記憶提取，主要通過編碼相關記憶信息的記憶印跡細胞的激活。因此研究人員發(fā)現，小鼠遺忘的同時伴隨著記憶印跡細胞激活率的下降。

“作為中樞神經系統中的主要免疫細胞，小膠質細胞約占大腦細胞總數的10%—15%。越來越多的研究表明，它對于神經系統發(fā)育、神經元活動以及神經環(huán)路功能也有重要的調節(jié)作用。”王朗笑稱，揭開記憶印跡細胞的激活率下降謎團，我們決定從小膠質細胞入手開始“破案”。

課題組對清除小膠質細胞的小鼠進行了記憶的形成和提取等一系列實驗后，發(fā)現記憶印跡細胞重新激活率下降的現象得到抑制，對記憶遺忘的抑制作用非常顯著。

“去除小膠質細胞的小鼠的恐懼反應要比對照組更加明顯，處于靜止狀態(tài)的時間是對照小鼠的2倍多。”谷巖說。

遺忘機制始于分子“導航”

“記憶印跡細胞間的突觸聯系是存儲記憶的‘倉庫’。”谷巖解釋道，課題組要進一步剖析小膠質細胞引起記憶印跡細胞激活率下降的具體機制。

通過免疫染色和高分辨率成像，研究人員發(fā)現成年小鼠海馬體中的小膠質細胞仍然具有吞噬突觸結構的能力。當抑制小鼠的小膠質細胞發(fā)生吞噬作用時，記憶的遺忘被顯著阻斷。這些結果表明小膠質細胞通過“吃掉”突觸而介導了遺忘。

他們通過對比實驗發(fā)現，在記憶印跡細胞中阻斷補體信號通路可以十分有效地抑制記憶的遺忘和記憶印跡細胞激活率的下降。“在高分辨率顯微鏡成像下，能看出C1q-補體信號通路就像一條獵狗，負責尋找并在記憶印跡細胞的一些突觸做上標記，這樣小膠質細胞就像有了導航圖一般，一吃一個準。”王朗表示。

探尋記憶保留的新靶點

據了解，海馬體的齒狀回可以不斷產生新的神經元，科學家稱之為神經發(fā)生。齒狀回中持續(xù)產生的新生神經元的整合會導致海馬體神經環(huán)路中大量突觸的重組與替換，從而導致先前建立的記憶被遺忘，尤其是在嬰兒期。

為找出小膠質細胞介導的遺忘和神經發(fā)生介導的遺忘之間的關系，研究人員同時操縱了海馬體神經發(fā)生和小膠質細胞，發(fā)現小膠質細胞介導的突觸清除，對由神經發(fā)生引起或與之無關的遺忘均有參與。

課題組由此得出結論，小膠質細胞的突觸吞噬作用可能是在沒有神經發(fā)生的大腦區(qū)域，或缺乏神經發(fā)生的哺乳動物大腦中介導遺忘的一種更為普遍的機制。

“這項工作為研究長期記憶的鞏固和不良記憶的消除提供了前瞻性的基礎鋪墊。”谷巖告訴記者，隨著研究的深入，未來人們可能對疾病導致的記憶損傷和記憶丟失會有更清楚的理解。

洪恒飛 吳雅蘭 本報記者 江 耘